Ngày 2 tháng 4 năm 1927, chủng sinh Phaolô Nguyễn Đình Nhiên và Trần Hữu Đức được giám mục Địa phận Vinh André Léonce Joseph Eloy Bắc phong chức linh mục tại Xã Đoài. Sau khi được truyền chức linh mục, ông được bổ nhiệm làm linh mục chính xứ Kẻ Gai (Nghệ An), sau đó chuyển làm quyền chính xứ giáo xứ Mỹ Yên.[7]

Chỉ đảm nhận các chức vụ cũ trong khoảng thời gian ngắn sau khi truyền chức linh mục, tháng 8 năm 1927, linh mục Nguyễn Đình Nhiên được bổ nhiệm giữ chức linh mục phó xứ giáo xứ Làng Truông, hỗ trợ linh mục Trị. Năm 1928, ông đảm nhận vai trò quản xứ Cầu Rầm (Vinh) và đầu năm 1929 được điều chuyển làm giáo sư Tiểu chủng viện.[7]

Sau 11 năm giảng dạy tại tiểu chủng viện, năm 1940, linh mục Nguyễn Đình Nhiên được bổ nhiệm giữ chức linh mục Quản xứ Yên Đại, Nghệ An trong thời gian ngắn trước khi điều chuyển làm linh mục quản xứ Thọ Ninh thuộc tỉnh Hà Tĩnh vào năm 1941. Ba năm sau đó, linh mục Nhiên được bổ nhiệm làm linh mục quản xứ Mỹ Dụ trước khi được điều về lại Thọ Ninh bốn tháng sau đó.[7]

Tháng 8 năm 1945, linh mục Nguyễn Đình Nhiên về Xã Đoài giữ chức Quản lý và kể từ cuối năm 1946, linh mục này được điều chuyển giữ chức linh mục quản hạt Ngàn Sâu, huyện Hương Khê, Hà Tĩnh.[7] Năm 1954, ông được bổ nhiệm giữ chức Giám đốc Đại chủng viện Xã Đoài và giữ chức vụ này cho đến năm 1963.

Năm 1961, Giám mục giáo phận Vinh Gioan Baotixita Trần Hữu Đức bổ nhiệm linh mục Nguyễn Đình Nhiên làm Tổng Đại diện giáo phận.[7]